<События в «S.T.A.L.K.E.R.: Чистое небо» разворачиваются раньше, чем в «S.T.A.L.K.E.R.: Тень Чернобыля», фактически концовка «Чистого неба» является началом «Тени Чернобыля».

<Деньги в новой игре тратятся намного быстрее и толковее, чем в первой игре. Здоровья у людей стало намного больше, но и патронов тоже существенно прибавилось. Здоровье в новой игре медленно восстанавливается, но зато кровотечение стало более грозным фактором, так как само по себе полностью не проходит (только частично).

<Несколько локаций из S.T.A.L.K.E.R.: Тень Чернобыля в измененном виде присутствуют в игре, например, — «Агропром» и Кордон. Присутствует 50 % полностью новых локаций и несколько переработанных вырезанных локаций. Одна из самых больших локаций — Болото.

<В игре присутствуют несколько персонажей из предыдущей игры. Например, Боров — не лидер бандитов, а всего лишь бармен в группировке на Свалке. Однако, он может рассказать игроку, что желает создать собственную банду. А такие персонажи, как Сидорович и Волк (на Кордоне) остались на прежних местах и исполняют такую же роль (правда у Сидоровича ассортимент товаров стал куда более полезный).

<На смену статическим трекам пришла динамическая музыка. Во время нарастания напряжения во внутриигровых событиях (например, перестрелке) музыка переходит от мелодичной к напряжённой.

<В отличие от S.T.A.L.K.E.R.: Тень Чернобыля артефакты придётся искать с детектором, так как они стали невидимыми. Детектор можно держать только в руке, соответственно, держать вместе с детектором двуручное оружие нельзя. В свободную руку можно взять пистолет, нож или болт.

<Теперь на карте ПДА отмечаются местоположения мутантов.

<Теперь на экране появляется предупреждение о находящейся рядом гранате — NPC могут теперь кидать в Вас гранаты 

<Полностью переработаны концепты ПДА. Теперь в нём можно найти всю информацию о войне группировок, на карте отображаются места вероятного присутствия противника и т. п. Также теперь в нём нет разделов «Энциклопедия», «Местный фольклор», «Ранги» и «Данные».

<Теперь некоторые персонажи за отдельную плату могут давать наводки на тайники (но в этом плане в игре наблюдаются ошибки — эти же персонажи могут продать изведанный тайник второй раз, при этом он останется пуст, а на ПДА будет отмечен).

<Теперь главный герой может улучшать оружие и броню у механиков, которые присутствуют на базе каждой группировки (за исключением тех, которые не отмечаются на ПДА в разделе «Война группировок»). Следует заметить, что без апгрейдов оружие имеет такие низкие характеристики, что абсолютно не годится для боя. К тому же, апгрейды требуются даже для появления стандартных для данного оружия функций, например возможности крепления подствольника на АК-74.

<Оружие и броню можно ремонтировать у механиков и у некоторых других персонажей (Лесник в Рыжем лесу, командиры отрядов «Чистого неба» в Лиманске и Госпитале) за определенную цену (в зависимости от степени повреждения и от цены оружия/брони).

<Во всех локациях (кроме Лиманска, Госпиталя и ЧАЭС) размещены по несколько проводников — персонажей, способных за определенную плату (в зависимости от расстояния) мгновенно сопроводить игрока в определенное место. Доступность сопровождения в эти места зависят, во-первых, от того, заняты ли они враждующими для группировки, которой принадлежит проводник, объектами, и во-вторых, от того, побывал ли раньше в этом месте главный персонаж. Проводники своей группировки, по их словам, сопровождают бесплатно, но по неизведанным причинам это правило распространяется лишь на группировку «Чистое небо».

<Теперь в игре нет ранга «Новичок». Минимальный ранг теперь — «Опытный». Ранг «Новичок» остаётся только в сетевой игре.

<Когда в Рыжем лесу Шрам получает задание «прыгнуть в аномалию», вокруг неё лежат трупы и там лежит мёртвый Отец Валерьян но если потом вернуться на Кордон он там будет живым.